Diyabette İnsülin Tedavisi: Dünü-Bugünü
Diyabette İnsülin Tedavisi:Dünü-Bugünü
İnsülin, şeker hastalığını tedavi etmek için kullanılan hayat kurtarıcı bir ilaçtır. Günümüzde tedavi amaçlı olarak kullandığımız insülin ilaçları, insanlarda bulunan insülin hormonunu taklit edecek şekilde oldukça yüksek bir teknoloji ile üretilmektedir. İnsülin hormonu karın içinde yer alan pankreas organı tarafından üretilmektedir. Başka hormonlarla birlikte kan şekerinin belli seviyelerde tutulmasını sağlar. Özellikle yemek yedikten sonra, pankreas daha çok insülin üreterek, besinlerle aldığımız şekerin hücrelerde kullanılmak üzere hücre içine alınmasını sağlar. Ayrıca vücudun enerjiye ihtiyacı yoksa fazla şekerin yağ dokusunda depolanmasını sağlar. Şeker hastalığında, ya insülin hormonuna karşı direnç olduğu için insülin hormonu işe yaramaz, ya da pankreas organı yeterince insülin üretemez. Neticede kan şekeri hücre içine giremediği ve depolanamadığı için yükselmeye başlar ve şeker hastalığı ortaya çıkar. İşte bu durumda, tip 1 şeker hastalarında tanı koyar koymaz, tip 2 şeker hastalarında ise haplar yetmez ise, insülin tedavisine ihtiyaç duyulur.
Şeker hastalığının bilinirliği ile ilgili ilk kanıtlara, MÖ:3000-1500 yılları dolaylarında yazıldığı tahmin edilen Mısır papirüslerinde rastlanır. Şeker hastalığı için kullanılan "diabetes mellitus" ismi ise ilk kez M.S. 2. Yüzyılda, Kapadokyada (Türkiye) yaşayan Aretaeus ve Memphisde (Yunanistan) yaşayan Appolonius tarafından kullanılmıştır. "Mellitus" Latince'de tatlı/bal anlamına gelir. Bilinirliği bu kadar eski olan bu hastalığın pankreas ile ilişkili olduğu ise 1889 yılında anlaşılmıştır. O dönemlerde yapılan hayvan deneylerinde, hayvanların pankreasını çıkardıklarında, hayvanların idrarında yoğun köpük olduğu ve bu hayvanların çok fazla idrar yaptıkları saptanmış. Bu hayvanların idrarını analiz ettiklerinde ise idrarlarında bol miktarda şeker olduğunu görmüşler. Bu deneyler, şeker hastalığının pankreas organı ile ilgili bir hastalık olduğunu göstermiştir. Bu bilgi ise, yıllar sonrasında insülinin bulunmasını ve insülinin ilaç haline getirilmesini sağlayan bilimsel araştırmaların öncüsü olmuştur. 1890 yılındaki ilk araştırmalarda, pankreas organının özütü, yutulmak suretiyle hastalara verildiğinde işe yaramadığı görülmüştür. Daha sonra 1908 yılında, dana pankreasının özütü şeker hastası olan köpeklere enjekte edildiğinde, kan şekerlerinin düştüğü görülmüştür. Bu deney üzerine bu özüt, ilaç haline getirilmiş ve hatta ilacın patenti alınmıştır. O dönemde bu yöntemle dana pankreasından elde edilen özüt, komada olan beş şeker hastasına enjekte edilmiş ve kan şekerini düşürmede başarı sağlanmıştır. Fakat hastalar, ilaca bağlı yan etkilerden kaybedilmiştir. Sonrasında ise bu ilaçla ilgili tüm araştırmalar sonlandırılmıştır.
Bu deneylerden 18 yıl sonra 1920 yılında, aslında bir ortopedi cerrahı olan Fredric Grant Banting, okuduğu bazı makalelerden etkilenerek insülin üzerine çalışmaya karar vermiştir. Kendisi, o dönemde Toronto Üniversitesinde fizyoloji deneylerinde eğitici görevini yürütmektedir ve insüline ilgisi bu döneme denk gelir. Bu kararını, Toronto Üniversitesi Fizyoloji kürsü başkanı ve aynı zamanda Kanada Diyabet Araştırmaları sorumlusu John James Rickard Macleoad'a bildirmiştir. Başlangıçta Macload, bu karara olumsuz yaklaşmış, ancak Banting'in ısrarı ile kabul etmiştir. Kendisine bir laboratuvar, laboratuvar ekipmanları ve 10 tane deney hayvanı tahsis edilmiş ve yardımcı olması için de fizyoloji öğrencisi Charles Herbert Best görevlendirilmiştir. İlk deneyleri başarısız olsa da, sonunda önemli sonuçlar elde etmeyi başarmışlardır. Deney hayvanlarının pankreaslarını çıkarıp özüt haline getirdikten sonra, bu özütü pankreası çıkarıldığı için şeker hastası olan aynı hayvana enjekte etmişler ve sonuçta kan şekerinin düştüğünü gözlemlemişlerdir. Ancak bu özüte bağlı çok fazla yan etki olduğunu ve deney hayvanlarının öldüğünü görmüşleridir. Ayrıca elde ettikleri özütün, kan şekerini düşürmek için yeterli olmadığını ve çok fazla özüte ihtiyaçları olduğunu saptayan Banting ve Best, bu miktarı bu yolla elde edemeyeceklerini anlamışlardır. Ancak araştırmaların başında buldukları en önemli keşif, bu özütlerin hangi yolla vücuda verilmesi gerektiği olmuştur. Elde ettikleri pankreas özütlerinin ağızdan veya diğer yollardan etki etmediğini, yalnızca damar içine ve cilt altına verdiklerinde kan şekerini düşürebildiklerini fark etmişlerdir. Bu gelişmeler üzerine Macload'ın daveti ile araştırma ekibine, oldukça başarılı ve deneyimli bir araştırmacı olan biyokimya kürsü başkanı James Bertram Collip de dahil olmuştur. Bu ekip, uzun süren çalışmalar neticesinde daha saf, daha steril bir özüt elde etme yolunda oldukça büyük bir aşama kaydetmişler ve bu özütü deneme kararı almışlardır. Toronto Hastanesinde yatmakta olan, 14 yaşında, genel durumu oldukça kötü olan, Leonard Thompson isminde bir şeker hastası üzerinde deneme kararı alınmış. Hastanın babasından izin alınmak istendiğinde, oğluna sorulmasını ve onun karar verebilecek yaş ve olgunlukta olduğunu bildirmiştir. Leonard Thompson'a ilacın ilk kez insanda deneneceğinin ve sonuçların olumsuz olabileceğinin bilgisi verilmiştir. O zamanlar için ölümcül ve çaresiz bir hastalık olan şeker hastalığında malesef beklenen son ölümdür. Leonard Thompson da bunu biliyordu ve tüm riskleri alarak tedaviyi kabul etmiştir. Nihayet 11 Aralık 1922 tarihinde ölmek üzere olan çocuğa bu özüt enjekte edilmiş. Kan şekeri düşse de hastanın kliniğinde düzelme olmadığı gibi, özütün yapıldığı bölgede apse gelişmiş ve tablo ağırlaşmıştır. Bu deneyden sonra, bu üçlü bir takım başka başarısız denemelerden sonra, 15 Şubat 1923 yılında elde ettikleri özütü uyguladıklarında, kan şekerinin düştüğünü, yan etki olmadığını ve çocuğun birkaç gün içinde kilo aldığını görmüşlerdir. Özüt artık insanda kullanılabilecek duruma gelmiştir. Özüte, Latincede 'ada' anlamına gelen 'insula' kelimesinden köken alan insülin ismi verilmiştir. Böylece 3 Mayıs 1923 tarihinde insülinin keşfi resmen ilan edilmiştir.
Bu arada, Fizyoloji alanında Nobel ödülü olan zoolog August Krogh ve Çocuk Hastalıkları Uzmanı olan ve aynı zamanda şeker hastası olan eşi Marie Krogh, Amerika'ya seyahatleri sırasında diyabetin sığır pankreasından elde edilen bir ilaçla tedavi edildiğini öğrenmişlerdir. Danimarka'ya döndükten sonra Nordisk laboratuvarını kurarak, iyi bir finansal destekle birlikte insülin çalışmalarına başlamışlardır. Kısa sürede sığır pankreasından insülin elde etmeyi başararak, seri üretime geçmişlerdir.
Tedavisi olamayan ve 1 yıldan kısa sürede ölüme yol açan şeker hastalığının tedavisinde mucize denilebilecek bir başarı sağlayan insülinin keşfi, 1923 yılında Nobel Tıp Ödülü ile ödüllendirilmiştir. Ödül Banting ve Macload'a verilmiştir. Banting ödülü yardımcısı Best ile Macload ise Collip ile paylaşmıştır. İnsülinin patenti ise 1 dolar karşılığında Toronto Üniversitesi'ne satılmıştır. Özellikle tip 1 şeker hastalığına sahip çocuklarda, 1 yıl olan insan ömrünü, 50 yıldan fazla uzatan bir ilaç olması nedeniyle, çağın en büyük tıbbi keşfi olduğunu söylemek yanlış olmayacaktır. MÖ 3000 yılında bile şeker hastalığının izlerinin olduğu düşünüldüğünde, belki de 5000 yıldır insanları öldürdüğü bilenen bu hastalığın tedavisinin günümüzden 100 yıl önce bulunması, gelecek tıbbi keşifler için hekimlere, bilim adamlarına ve tüm insanlara umut ışığı olmuştur.
Tabi ki insülin araştırmaları bu kadarla kalmadı, yıllar boyu devam etti ve çok yakın zamanlara kadar yeni insülin tedavileri geliştirildi ve halen daha geliştirilmeye devam etmektedir. İnsülin, ilk yıllarda sığır ve domuz pankreasından elde edilmekteydi. Mezbahalarda hayvanların kesimi sırasında pankreaslar alınarak hemen donduruluyordu. Bu doku daha sonra laboratuarda çözdürülüp bir takım muameleler neticesinde insülin elde edilmekteydi. Her ne kadar tedavi başarılı olsa da elde edilen özütün %80-90'ı insülin iken gerisi pankreasın diğer parçalarını içermekteydi. Etkili olmakla birlikte saf olmadığı için şeker ayarlayıcı etkisi çok başarılı değildi ve bazı yan etkiler ortaya çıkıyordu. İlk bulunan insülinlerin etkisi cilt altına enjekte edildikten bir saat sonra başlamakta ve 4-6 saat devam etmekteydi. Bu insülin, “kristalize” veya “regüler insülin” olarak adlandırıldı. 1936 yılında Hagedorn ve Jensen insülin etki süresini uzatmayı başardı. Etkisi 2-4 saatte başlayan ve 6-10 saat devam edebilen NPH insülin üretildi ve 1946 yılında kullanılmaya başlandı. Daha sonra Scott ve Fisher etkisi 1-2 saatte başlayan ve 10-15 saat devam eden Lente isimli insülini ürettiler ve 1953 yılında kullanılmaya başlandı. Kullanılan sığır insülinlerinde 3 aminoasit, domuz insülinlerinde ise 1 aminoasit, insan insülininden farklıydı. Bu farklılık bağışıklıkla ilgili bazı problemlere yol açıyordu. 1980'li yıllarda domuz insülininden, insandakinden faklı olan bir aminoasit çıkarılarak yarı sentetik insan insülinleri elde edildi. Ardından 1980'li yıllarda genetik bilimindeki gelişmeler neticesinde ileri teknikler kullanılarak, içlerinde en az %99,5 oranında saf insan insülini bulunan, hayvan pankreası kullanılmadan tamamen laboratuarda üretilen, tam sentetik insülinler üretildi ve günlük tedavide kullanılmaya başlandılar. Bu insülinlerde bağışıklıkla ilgili problemler çok daha az görülse de şeker ayarlamada ki başarısı hayvan insülinleri ile benzerdi. Bu insülinler de hayvan insülinleri gibi normal sağlıklı bir insanın pankreasından üretilen insülin hormonunun günlük salgı ritmini taklit etmede başarısızdı. Bunun üzerine, insan insülininin protein yapısını oluşturan aminoasit dizsinde değişiklik yaparak "analog insülin" denilen son teknoloji insülin ilaçları geliştirildi. İlk olarak hızlı etkili analog insülinler geliştirildi. Bu insülinlerin etkisi enjeksiyondan 5-15 dakika sonra başlıyor ve 3-4 saat sürüyor, her öğünden önce yapılıyor, tokluk kan şekerini neredeyse normal seviyelere kadar düşürüyor ve etkisi bir sonraki öğünde kayboluyor. Bu haliyle adete şeker hastası olmayan birinin insülin etkisini taklit edebilir hale geldik. Hem daha iyi şeker ayarlaması yapabildiğimiz gibi, hem de aşırı şeker düşmesi yan etkisi daha az görülür hale geldi. Tokluk şekerini düşürmede etkili olan bu insülinlerle elde edilen başarı, açlık şekerlerini ve gece boyu şekerini düşürmek için kullanılan insülinlerle elde edilememişti. NPH insülinin etkisi en fazla 10 saatte, Lente insülinin etkisi ise en fazla 15 saatte bitiyordu. Günde tek doz yetmiyordu. Ayrıca bu insülinler, normal pankreas açlık insülin salgısını taklit etmekte başarısızdılar. Enjeksiyon yapıldıktan sonra hem etkisi geç başlıyordu hem de belli bir süre sonra gereğinden fazla etki gösteriyordu. Bu da gün içinde veya gece aşırı şeker düşmelerine neden oluyordu. Bu ihtiyaç üzerine yine genetik teknikler kullanılarak 24 saat kadar etki eden, günde tek doz yapılan, aşırı şeker düşme riski daha az olan "uzun etkili analog insülinler" üretildi. Bu insülinler, enjeksiyondan 1 saat sonra etki gösterip, etki süresi 24 saate kadar uzamaktadır ve günde bir kez yapılmaktadır. Tüm dünyada ve ülkemizde kullanılan iki çeşit uzun etkili analog insülin vardır. İnsülin gelişmeleri bununla da bitmedi. Özellikle gece şeker düşmelerine daha az yol açan, daha etkili şeker düşmesi sağlayan ve şeker dalgalanmalarının daha az görüldüğü "ultra uzun etkili analog insülinler" üretildi. Bu insülinlerin etkisi 2 saatte başlamakta, yaklaşık 40 saat sürmektedir ve günde bir kez yapılmaktadır. Tüm dünyada ve ülkemizde kullanılan iki çeşit ultra uzun etkili analog insülin vardır. Ayrıca orta etkili insülinler, uzun etkili insülinler ve ultra uzun etkili insülinlerle, kısa etkili ve hızlı etkili insülinlerin karıştırıldığı, "karışım insülinleri" olarak isimlendirilen insülinler de bulunmaktadır. Bu insülinler de daha az sayıda enjeksiyon ile kan şekerini ayarlama şansı sunmaktadır. En yakın zamanda geliştirilen, klinik araştırmaları başarılı olan ve etkiye başlama süresi çok kısa olan "ultra hızlı etkili insülinler" de yakın bir gelecekte kullanılmaya başlanacaktır. Astım ilaçlarında olduğu gibi, solunum yolu ile akciğerlerden emilen insülin ilaçları geliştirilmiştir, ancak şimdilik kullanımının önünde bir takım engeller bulunmaktadır.
İnsülin ilacında ki bu gelişmeler yanı sıra, insülini cilt altına enjekte etmek için kullanılan cihazlarda da büyük gelişmeler kaydedilmiştir. Önceleri şişelerden enjektörlere çekilerek kullanılan insülin tedavisinin yerini, basit ve pratik insülin kalemleri almıştır. İğnelerin uzunluğu ve kalınlığı azalmıştır. Ayrıca özellikle tip 1 şeker hastalarında kullanılan, "insülin pompası" olarak isimlendirilen cihazlar 1970'li yıllardan sonra geliştirilmeye başlanmıştır. Bu cihazların içine konulan insülin, cihaza bağlı bir kablo yardımı ile cilt altına yerleştirilen bir iğne aracılığı ile devamlı olarak cilt altına iletilmektedir. Cihazın yazılımı ile anlık insülin dozu değişikliği yapılabilmektedir. Bu cihazlar özellikle oynak şeker olarak nitelendirilen, şeker hastalarında tercih edilmekte ve oldukça başarılı kan şekeri ayarlaması sağlanabilmektedir. Bu cihazlara son yıllarda "sensör" denilen ikinci bir cihaz eklenebilmekte ve anlık kan şekeri ölçümü yapılabilmektedir. Böylece parmaktan şeker ölçümüne gerek kalmamaktadır. Bu gelişmelerin nihayetinde ise "akıllı pompalar" olarak isimlendirilen, kan şekerini ölçen, şeker yükselmesi durumunda otomatik olarak ek doz insülin enjekte eden ve hatta şeker düşmesi durumunda insülin enjeksiyonunu kesen pompalar kullanıma girmiştir. Ülkemizde de hali hazırda kullanılmaktadır. İnsülin pompasından farklı olarak, hem insülin hem de glukagon denilen kan şekerini yükselten hormonu birlikte vererek kan şekerini ayarlamayı hedefleyen "biyonik veya yapay pankreas" olarak isimlendirilen sistemlerle ilgili çalışmalar devam etmektedir. Pankreas ve adacık hücre nakli ise seçilmiş nadir hastalarda, bu konularda deneyimli merkezlerde yapılmaktadır. Özellikle böbrek yetmezliği gelişen hastalarda böbrek ile pankreas nakli birlikte yapılabilmektedir. Öte yandan pankreas nakli oldukça zahmetli ve istenmeyen olumsuz etkilerinin çokluğu nedeniyle yalnızca seçilmiş genç hastalarda tercih edilmektedir. Adacık hücre nakli ise son 30 yılda hız kazanmıştır. Deneyimli, gelişmiş merkezlerde yapılan adacık nakli ile 2-5 yıl kadar insülinsiz yaşam sağlanabilmektedir. Bu süre sonunda ise tekrar dışarıdan insülin ilacı ihtiyacı oluşmaktadır. Ayrıca insülin üreten hücreleri vericiden almak da çok kolay bir işlem değildir. Sonrasında da bu hücreler vücuttan atılmasın diye verilen bağışıklık baskılayıcı ilaçlara bağlı yan etkiler önemli bir sorun teşkil etmektedir. Bu tür handikapların önüne geçmek için hastanın kendisinden alınan kök hücrelerle tedavi için yapılan çalışmalar halen devam etmektedir.
Genellikle çocukluk çağında başlayan tip 1 şeker hastalarında, tanı koyar koymaz insülin tedavisi başlanmaktadır. İlk kez 1922 yılında 14 yaşında ki Leonard Thompson isimli çocukta kullanılan insülin tedavisi, Leonard Thompson'ın hayatını kurtaramasa da uzun bir süredir pek çok çocuğun yaşamını kurtarmaktadır. Genellikle erişkinlikte başlayan tip 2 şeker hastalarında ise yıllar sonra insülin salgısı azaldığı zaman ve hap şeklindeki ilaçlar ihtiyacı karşılamadığı zaman kullanılmaktadır. Şeker hastalığının yol açabileceği, böbrek, göz, kalp, beyin gibi organları etkileyebilecek damar hastalıklarını önlemektedir. Bu etkileri ile hekimlerin elini güçlendiren ve hastalara önemli ölçüde şifa olan insülinin keşfinden bu yana geçen 100 yıllık sürede, kaydedilen baş döndürücü bilimsel gelişmeler, ilerisi için oldukça umut vaat etmektedir. Şüphesiz yüz yılın en önemli tıbbi buluşlarından olan insülin tedavisinin keşfinde ve geliştirilmesinde yüzlerce bilim insanın katkısı vardır. Ancak insülini keşfeden bilim insanı olarak bilinen, Fredrick Banting'in doğum günü olan 14 Kasım, dünya diyabet günü olarak kabul edilmiştir. Her yıl bu tarihte, tüm dünyada çeşitli toplantılar ve bilimsel etkinlikler düzenlenmekte ve toplum bilinçlendirilmektedir.